Влияет ли окружающая среда на начало полового созревания у девочек? Результаты когортного исследования

Раннее половое созревание связано с многочисленными негативными последствиями для психического и физического здоровья на протяжении жизни девочек и женщин, включая ожирение, диабет II типа, депрессию, проблемы с поведением, употребление наркотиков, подростковую беременность, а также рак груди и других репродуктивных органов [ 1–7 ] . Время начала полового созревания у девочек сильно различается, при этом вторичные половые признаки — первые наблюдаемые признаки полового созревания — обычно появляются в возрасте от 10 до 11 лет [ 8 , 9 ] . Однако эпидемиологические данные подтверждают, что некоторые маркеры полового созревания появляются у девочек в США раньше, чем в прошлом, в частности, начало развития груди и лобковых волос [ 8 , 10–12 ] . Кроме того, существуют заметные различия в сроках полового созревания между этническими группами. Недавние эпидемиологические исследования показывают, что в возрасте 8 лет примерно у 43% чернокожих девочек, 31% испаноязычных девочек и 18% белых девочек началось развитие груди [ 13 ].

Эта задокументированная тенденция более раннего начала полового созревания побудила каскад исследований, сосредоточенных на потенциальных предшественниках, которые могут объяснить изменчивость сроков полового созревания у девочек. Были выявлены различные экологические и генетические факторы, которые влияют на сроки полового созревания [ 14 ] , с недавним усилением внимания к поведенческим и связанным с окружающей средой факторам, включая избыточный вес и ожирение [ 15 ], семейные стрессоры [ 16–19 ] и экологические токсины [ 20 ] как потенциально важным детерминантам. Однако ни одно известное исследование не изучало влияние факторов соседства или то, как эффекты соседства могут действовать через избыточный вес девочек, чтобы влиять на начало полового созревания. Текущее исследование устраняет эти пробелы в научной литературе.

Районы представляют собой сложные образования, охватывающие культуру, экономику, историю, управление, а также искусственную и природную среду [ 21 ]. Было показано, что районы, в которых живут дети, влияют на их поведение и результаты в отношении здоровья [ 22 – 27 ]. Вероятно, существует два потенциальных пути, по которым среда района может влиять на время полового созревания девочки: (1) через ограниченный доступ к здоровой пище и физической активности, что может привести к избыточному весу и, в свою очередь, к более раннему началу полового созревания, и (2) через воздействие острого и хронического стресса, который может вызвать гормональные реакции на стресс, которые вызывают начало полового созревания. Обширный объем литературы поддерживает первый предложенный путь. Исследования показывают, что состав тела и уровни физической активности зависят от среды района и также связаны со временем полового созревания девочек [ 25 , 27 – 33 ]. Ограниченная доступность свежих продуктов и плохой доступ к безопасным местам отдыха могут негативно влиять на привычки питания и физическую активность девочек, что может привести к избыточному весу и ожирению. В свою очередь, гормональные изменения, связанные с увеличением ожирения, могут впоследствии ускорить половое созревание [ 34 ]. Кроме того, многочисленные исследования показывают, что воздействие стрессовых условий окружающей среды, особенно в семье, создает риск раннего полового развития [ 14 ], по-видимому, влияя на гормональные пути, которые запускают половое созревание [ 19 ]. Таким образом, факторы стресса в районе могут действовать аналогично стрессу в семье и напрямую влиять на половое созревание. Также может существовать комбинация этих двух путей, при которой факторы стресса в районе и плохое психологическое функционирование приводят к эмоциональному перееданию, снижению физической активности и избыточному весу, что, в свою очередь, может способствовать более раннему половому созреванию.

Прошлые исследования, изучающие экологические детерминанты времени полового созревания, выявили методологические ограничения. Одним из таких ограничений является то, что многие исследования были сосредоточены на менархе как на результате, который происходит относительно поздно в пубертатном переходе. Другие исследования изучали общее пубертатное развитие, не различая начало развития груди (телархе) и начало развития лобковых волос (пубархе). Телархе и пубархе представляют собой наблюдаемые маркеры основных гормонов, которые зависят от созревания уникальных эндокринных осей, т. е. оси гипоталамус-гипофиз-гонады (ГГГ) и гипоталамус-гипофиз-надпочечники (ГГН) соответственно. Факторы соседства, вероятно, могут действовать на эти гормональные пути по-разному. Например, условия соседства, которые приводят к увеличению жира в организме, что связано с выработкой эстрогена, вероятно, запускают ось ГГГ, что приводит к ускоренному развитию груди. В качестве альтернативы, стресс окружающей среды и последующее высвобождение кортизола (мера реакции на стресс) могут пробудить ось HPA и ускорить развитие лобковых волос [ 19 , 35 ]. Таким образом, важно исследовать эти ранние маркеры пубертата (thelarche и pubarche) по отдельности, чтобы лучше понять потенциальные гормональные реакции на окружающую среду. Более того, эти системы могут играть различную роль в этиологии последующих последствий для здоровья, таких как рак груди и другие виды рака репродуктивной системы.

В дополнение к вышеупомянутым ограничениям, исследования экологических детерминант начала пубертата часто были ограничены дизайном исследования. Многие были поперечными, поэтому ограничивали причинно-следственные выводы. Из тех, которые были продольными, часто участники были набраны после начала пубертата, т. е. когда девочки уже были перипубертатными. Таким образом, существует необходимость в продольных исследованиях, которые набирали бы девочек в более молодом возрасте и следили бы за ними в течение пубертатного перехода.

Текущее исследование направлено на устранение этих пробелов в существующей литературе. Мы использовали 5 волн данных из более масштабного продолжающегося исследования этнически разнообразных девочек и их родителей/опекунов. Используя прямые наблюдения за окружающей средой и клинические оценки стадии Таннера, мы исследовали вклад факторов соседства в сроки начала развития груди и лобковых волос, с поправкой на доход семьи. Поскольку девочки и их семьи могут по-разному подвергаться влиянию своего соседства в зависимости от их контекстуального и культурного происхождения, мы также изучили модифицирующее (смягчающее) влияние этнической принадлежности девочек на связи между факторами соседства и результатами полового созревания. Более того, чтобы понять потенциальные механизмы, мы исследовали, действовал ли ИМТ в причинно-следственной связи (т. е. опосредовал ли связь) между факторами соседства и началом полового созревания.

Участники и процедура

Этот проект был реализован в рамках NIEHS/NCI Breast Cancer и Environment Research Centers, четырех центров с трансдисциплинарным исследовательским сотрудничеством в рамках биологических, эпидемиологических и общественных проектов [ 36 ]. Настоящее исследование было сосредоточено на одном эпидемиологическом проекте, Cohort Study of Young Girls’ Nutrition, Environment, and Transitions (CYGNET). Исследование CYGNET началось в 2005 году, когда 444 девочки в возрасте 6-8 лет и их основные опекуны (более 90% биологических матерей) были набраны из числа участников плана медицинского страхования Kaiser Permanente Northern California (KPNC). Соответствующие требованиям участники были выявлены с помощью KPNC Infant Cohort File, базы данных, содержащей информацию обо всех живорождениях, произошедших в учреждениях KPNC или у членов KPNC. Подробности исследования CYGNET описаны в другом месте [ 18 , 37 ]. Процедуры исследования были одобрены Kaiser Permanente и институциональными наблюдательными советами UCSF.

Участники для текущего отчета (n = 213) были случайным образом отобраны из 444 участвующих семей в более крупном исследовании. Мы сосредоточились на первых 5 точках сбора данных (исходный уровень и 4 ежегодных контрольных визита) из этого продолжающегося продольного исследования. Девочкам было 6-8 лет на исходном уровне и 10-12 лет на последней контрольной оценке для текущего исследования. Интервалы между визитами участников в клинику составляли приблизительно один год, в зависимости от потребностей планирования семьи, и были приложены все усилия, чтобы запланировать визит в течение 1-2 месяцев одного года. На исходном уровне от участвующих девочек и их опекунов было получено осознанное согласие и согласие соответственно. При каждом ежегодном посещении клиники антропометрические измерения девочек и стадия Таннера для развития груди и лобковых волос оценивались в клинике обученными исследователями. Были проведены интервью с опекунами для сбора дополнительной информации, включая демографические данные. Данные об окружающей среде района были собраны для этой подвыборки из 213 участников путем личного наблюдения на улице.

Меры

Начало полового созревания

Начало пубертата оценивалось с помощью клинического обследования с использованием 5-этапной системы стадирования Таннера, которая широко используется для описания начала и прогрессирования пубертатных изменений [ 38 , 39 ]. Оценка стадии Таннера для развития груди и лобковых волос проводилась при каждом ежегодном посещении клиники тщательно обученными научными сотрудниками под наблюдением детского эндокринолога. Стадия развития груди оценивалась путем визуального осмотра и пальпации, а стадия развития лобковых волос оценивалась путем визуального осмотра. Начало развития груди и лобковых волос кодировалось отдельно как: «нет начала» (стадия 1) или «начало» (стадия 2 или выше).

Окружающая среда

Прямые наблюдения за районами проживания девочек проводились с использованием модифицированной версии инструмента аудита Сент-Луиса [ 40 ]. Элементы инструмента аудита делятся на пять категорий: среда землепользования, транспортная среда, удобства, парк или игровая площадка и физическое расстройство. Уличным наблюдателям предоставлялась карта с кругом, представляющим собой радиус в четверть мили, нарисованным вокруг места жительства каждой девочки. Подробности метода прямого наблюдения и полученные шкалы описаны в другом месте [ 37 ]. Строгий факторный анализ привел к пяти шкалам районов: 1) смешанные жилые и коммерческие (включая двух-, трех-, четырехсемейные дома («дома без лифта»); многоквартирные дома/комплексы; наличие тротуаров; место поклонения; общественный центр; детский сад или дошкольное учреждение; продуктовый магазин или небольшой продуктовый магазин); 2) продукты питания и розничная торговля (включая сетевой ресторан быстрого питания; супермаркет; другие рестораны быстрого питания; прачечные или химчистки; ресторан с полным спектром услуг; кофейня); 3) отдых (включая парк; пешеходные или туристические тропы; спортивное/игровое поле, баскетбольные площадки или теннисные корты); 4) пешеходная доступность (включая обочины улиц или широкие внешние полосы; выносной обочины/расширение обочины; кольцевая транспортная развязка/кольцевая развязка); и 5) физическое расстройство (включая мусор, сор или битое стекло на тротуарах или улицах; граффити на зданиях) [ 37 ]. Альфа Кронбаха для шкал соседства варьировалась от 0,50 до 0,87. Более высокий балл по любому из индексов указывал на большее присутствие этих атрибутов в среде соседства девочки. Например, более высокий балл по индексам «еда и розничная торговля» будет указывать на большее присутствие точек быстрого питания, магазинов у дома и/или розничных точек питания.

Этническая принадлежность

Этническая принадлежность девочки оценивалась с использованием отчета основного опекуна на исходном уровне и кодировалась как неиспаноязычная белая, афроамериканка или чернокожая, испаноязычная или латиноамериканка, азиатско-американка или другая.

Семейный доход

Опекуны сообщили о годовом доходе семьи на исходном уровне. Категории дохода были следующими: < $25,000; $25,000-$49,999; $50,000-$74,999; $75,000-$99,999; ≥ $100,000. Доход был дихотомизирован на «низкий» (< $50 тыс./год) и «высокий» (> $50 тыс./год) доход.

Индекс массы тела (ИМТ)

Измерения роста и веса были получены в клинике с использованием калиброванных весов и фиксированных ростомеров. Измерения на исходном уровне использовались для расчета ИМТ как вес (кг)/(рост (м)) ² . Значения ИМТ были стандартизированы по возрасту и процентилям, а z-оценки были рассчитаны с использованием методов и стандартных распределений, предоставленных Центрами по контролю и профилактике заболеваний, и ИМТ лечился непрерывно.

Анализ

Данные анализировались с использованием анализа выживаемости с интервальным цензурированием в STATA версии 11 с использованием 5 точек данных (исходный уровень и 4 ежегодных последующих визита). Модели пропорциональных рисков Вейбулла использовались для учета интервального цензурирования, которые корректировались с учетом проблем цензурирования слева и справа (учитывая, что некоторые девочки были половозрелыми на исходном уровне, а некоторые не были половозрелыми к 5 году) и проблем цензурирования между визитами (учитывая, что девочки испытывали начало полового созревания в какой-то неизвестный момент между их ежегодными визитами). Влияние факторов соседства на начало полового созревания изучалось для развития груди и лобковых волос соответственно, с поправкой на доход семьи. Каждый фактор соседства изучался отдельно. Интерактивные эффекты между факторами соседства и этнической принадлежностью (фактор соседства × этническая принадлежность) были включены в каждую модель отдельно. Посредническая роль ИМТ проверялась с использованием подхода, описанного Бароном и Кенни [ 41 ].

Для контроля наследственных факторов возраст матери при менархе рассматривался как ковариата, но не был значимо связан ни с началом развития груди (HR = 1,0 [0,97–1,03], p = 0,881), ни с ростом лобковых волос (HR = 1,0 [0,98–1,03], p = 0,795) в двумерном анализе и оставался незначимым даже после корректировки на расу и доход. Поэтому он не был включен в последующие анализы.

Средний возраст девочек на исходном уровне составлял 7,4 года, и они были этнически разнообразны (таблица 1 ). Двадцать два процента семей имели годовой доход домохозяйства ниже 50 000 долларов США в год, что отражает высокую стоимость жизни в районе залива Сан-Франциско. В целом, у 5% девочек на исходном уровне началось развитие груди, а у 77% — к 4- ^му контрольному осмотру (таблица 2 ). Что касается развития лобковых волос, у 7% и 69% оно началось на исходном уровне и к 4 ^-му контрольному осмотру соответственно. В соответствии с национальными данными, у афроамериканских девочек на исходном уровне чаще наблюдалось начало роста груди и лобковых волос по сравнению с другими этническими группами; у 10% наблюдалось начало роста груди, а у 20% — лобковых волос. У азиатских девочек вероятность наступления полового созревания на исходном уровне и к 4- ^му контрольному осмотру была наименьшей. Средний ИМТ составил 17,2, и 30% девочек имели «избыточный вес» на основе контрольной точки CDC (≥ 85 ^-го процентиля ИМТ по возрасту). Как и ожидалось, девочки с избыточным весом с большей вероятностью испытывали начало полового созревания в более молодом возрасте по сравнению с их сверстницами без избыточного веса. Из тех, кто имел избыточный вес на исходном уровне (n = 64), у 88% началось появление груди и у 78% начало роста лобковых волос к 4 ^-му контрольному осмотру по сравнению с 73% и 64% девочек без избыточного веса соответственно (таблица 2 ).

Нескорректированный (двумерный) анализ (таблица 3 ) показал пограничные связи между началом рака молочной железы и «смешанным и коммерческим использованием земли» (HR = 1,04, p = .09), «отдыхом» (HR = 0,9, p = .07) и «расстройством» (HR = 1,15, p = .08). Более высокий ИМТ (1,09, p < 0,01), афроамериканская этническая принадлежность (HR = 2,53, p < 0,01) и низкий доход домохозяйства (HR = 1,82, p = 0,002) на исходном уровне были значительно связаны с более высокими показателями начала рака молочной железы. «Отдых» был в значительной степени связан с задержкой появления лобковых волос (HR = 0,88, p = 0,03), в то время как более высокий ИМТ (HR = 1,09, p < 0,01), низкий доход домохозяйства (HR = 2,10, p < 0,01) и афроамериканская этническая принадлежность (HR = 2,99, p < 0,01) были связаны с более высокой частотой появления лобковых волос.

В многофакторном анализе после учета этнической принадлежности и семейного дохода только «Отдых» оставался в незначительной степени связанным с развитием груди (таблица 4 ). Когда ИМТ был скорректирован в модели, отдых оказался значительно связан с задержкой развития груди (HR = 0,89, p = 0,03). Не было выявлено никаких основных эффектов для факторов соседства в отношении начала развития лобковых волос.

В многофакторном анализе, включающем фактор соседства × условия взаимодействия этнической принадлежности, Отдых × Этническая принадлежность были значимы как для сроков развития груди, так и для развития лобковых волос (таблица 5 ). Условия взаимодействия для других факторов соседства не были значимыми. После корректировки по ИМТ стратифицированный анализ (таблица 6 ) показал, что Отдых был значительно связан со сроками развития груди и лобковых волос только для афроамериканских девочек. Не было никаких значимых эффектов в других этнических группах.

Чтобы проверить потенциальную посредническую роль ИМТ в связи между отдыхом и результатами полового созревания у афроамериканцев, мы сначала изучили прямую связь между отдыхом и ИМТ по этническим группам (таблица 7 ). После учета дохода семьи отдых не был существенно связан с ИМТ, что указывает на то, что ИМТ не находился в причинно-следственной связи между отдыхом и началом полового созревания. Мы также сравнили влияние отдыха на начало роста волос на груди и лобке с поправкой на ИМТ и без нее. Влияние отдыха на два результата полового созревания сохранялось, когда ИМТ был включен в модели.

В этом исследовании изучалось влияние среды обитания девочек на время начала развития груди и лобковых волос, принимая во внимание ИМТ, доход семьи и этническую принадлежность. В соответствии с предыдущими исследованиями, афроамериканские девочки, девочки из семей с низким доходом и девочки с более высоким ИМТ подвергались наибольшему риску развития груди в более раннем возрасте. Азиатские девочки и девочки с более низким ИМТ подвергались пониженному риску начала полового созревания в более раннем возрасте.

Мы обнаружили, что афроамериканские девочки, которые жили в районах, характеризующихся большим количеством мест для отдыха (отдых), показали более низкие показатели начала роста волос на груди и лобке в течение 4 лет наблюдения за нашим исследованием, т. е. к возрасту 10-12 лет. На каждое увеличение индекса отдыха на одну единицу у афроамериканских девочек наблюдалось снижение показателей риска для начала роста волос на груди и лобке на 26% и 28% соответственно. Индекс отдыха включал такие факторы района, как наличие парков, пешеходных или туристических маршрутов, игровых площадок, баскетбольных или теннисных кортов. Эти результаты показывают, что физическая активность может играть ключевую роль в определении ускоренного начала роста волос на груди и лобке у молодых афроамериканских девочек. Не было выявлено существенного влияния района на половое развитие среди девочек из других этнических групп. Поэтому наличие мест для отдыха может быть особенно важным для афроамериканцев. Необходимо дальнейшее исследование для лучшего понимания этих этнически специфичных эффектов.

Избыточный вес является общепризнанным фактором риска раннего вступления в половое созревание, и гормональные механизмы, связанные с ожирением, вероятно, объясняют связь между ИМТ и ускорением полового созревания [ 9 , 15 , 34 ]. Хотя избыточный вес девочек был сильным предиктором времени начала полового созревания в нашей выборке, мы не нашли доказательств того, что ИМТ опосредовал связь (был в причинно-следственной связи) между рекреационной средой и временем полового созревания у афроамериканских девочек. Фактически, не было никакой значимой связи между отдыхом и ИМТ, ни в двумерных (нескорректированных) тестах, ни после корректировки на доход семьи. Скорее, влияние отдыха на результаты полового созревания не зависело от влияния ИМТ. Однако ряд строгих эпидемиологических исследований обнаружили прямую связь между доступностью мест отдыха в районе и избыточным весом. Например, недавнее исследование с использованием данных Национального обследования здоровья детей показало, что дети, живущие в условиях отсутствия парков, игровых площадок, мест отдыха или общественных центров, имеют более высокие шансы столкнуться с ожирением, и что эффекты района были более выражены среди детей младшего возраста (10-11 лет) и среди девочек [ 30 ]. Это исследование также продемонстрировало четкие этнические и социально-экономические различия в избыточном весе среди детей, причем молодые люди из числа этнических меньшинств и люди из бедных семей показали самые высокие показатели ожирения и избыточного веса [ 30 ]. Вероятно, что эти девочки также подвергались повышенному риску раннего полового созревания, хотя результаты полового созревания не изучались. Другие исследования также показали выраженные различия в доступе районов к объектам физической активности, при этом в районах с более низким социально-экономическим положением и высокой плотностью населения, где проживают меньшинства, меньше мест для отдыха, а жители этих районов, в свою очередь, демонстрируют сниженный уровень физической активности и повышенный избыточный вес [ 32 ].

Наши результаты дают предварительные доказательства того, что доступность мест отдыха в районе, которые сигнализируют о возможностях для повышения уровня физической активности и снижения малоподвижной активности, влияет на сроки полового созревания афроамериканских девочек. Хотя состав тела, оцененный с использованием ИМТ, несомненно, является важным фактором, определяющим сроки полового созревания, уровни физической активности и/или малоподвижное поведение могут выступать в качестве более проксимальных и потенциально изменяемых объясняющих факторов, которые влияют на связь между средой района и сроками полового созревания. Таким образом, места отдыха в районе могут служить важными защитными факторами для молодых афроамериканских девочек в этот период развития. Будущие исследования должны быть более углубленными, чтобы оценить использование девочками мест отдыха в районе и их относительные уровни активности, чтобы определить, учитывают ли субъективные и объективные показатели физической активности связь между доступностью мест отдыха и сроками развития груди. Также может быть важно рассмотреть, взаимодействуют ли доступность мест отдыха и уровни физической активности с избыточным весом афроамериканских девочек, чтобы повлиять на начало полового созревания (например, сильнее ли эффекты для девочек с избыточным весом?). Наконец, наши результаты показывают, что дальнейшее изучение гормональных механизмов имеет решающее значение для лучшего понимания того, может ли физическая активность противодействовать или смягчать ускоряющееся воздействие избыточного веса и ожирения на половое развитие девочек.

Ограничения

Это исследование включало данные первых пяти ежегодных визитов в клинику продолжающегося перспективного исследования. На 4- ^м контрольном осмотре 23% девочек еще не испытали начало роста груди, а около 32% не испытали начало роста лобковых волос. В результате мы не смогли зафиксировать позднее начало полового созревания (или задержку полового созревания), и девочки не были достаточно взрослыми, чтобы провести обследование менархе. Мы также не смогли оценить скорость, с которой девочки проходили через половое созревание, также известную как темп полового созревания, учитывая возраст девочек. По мере взросления девочек в выборке мы сможем изучить эти результаты. Характеристики района были определены географически на основе аудитов, проведенных в радиусе четверти мили от квартала, в котором проживали девочки. Хотя результаты показали значительное влияние рекреационной среды, непосредственно окружающей место жительства девочки, среда, которую девочка может посещать за пределами этой ограниченной области (например, доступ к рекреации в школьной среде), не учитывалась в этом исследовании и могла способствовать этническим различиям в наших результатах. Более того, относительно небольшой размер выборки мог ограничить нашу способность обнаруживать взаимодействия между этнической принадлежностью и другими факторами района; однако это также придает уверенность нашим значительным интерактивным результатам для афроамериканских девочек. Наконец, другие контекстуальные и семейные факторы, которые, как известно, влияют на время полового созревания, такие как состав семьи и сексуальное насилие в детстве, вышли за рамки текущего исследования, но являются важными детерминантами физического здоровья и психического здоровья на протяжении всей жизни.

Это исследование имело значительные сильные стороны. Оценки стадии Таннера для начала полового созревания проводились с использованием клинического обследования обученным персоналом клиники на основе стандартизированных методов, которые считаются золотым стандартом в этой области [ 13 ]. Потенциальная неправильная классификация развития груди из-за ожирения была сведена к минимуму в этом исследовании, поскольку для оценки начала развития груди использовались как пальпация, так и визуальный осмотр. Оценка роста и веса для расчета ИМТ проводилась в клинике с использованием стандартизированных и надежных инструментов измерения. Кроме того, мы использовали прямые личные наблюдения для оценки окружающей среды в окрестностях, а не полагались на совокупные показатели, такие как те, которые доступны из данных переписи населения.

Это первое известное исследование, в котором проспективно изучалось влияние среды проживания девочки на ее половое созревание. Таким образом, это исследование представляет собой первый шаг к пониманию потенциально сложных эффектов различных факторов уровня проживания на половое созревание. Результаты показали, что доступность мест отдыха была в значительной степени связана со сроками развития груди и лобковых волос у афроамериканских девочек, даже когда учитывались такие сильные предикторы полового созревания, как доход и ИМТ. Хотя все нормально развивающиеся девочки достигают полового созревания, раннее начало полового созревания способствует как краткосрочным последствиям для здоровья в подростковом возрасте, так и риску более долгосрочных негативных последствий для здоровья у женщин, включая ожирение, рак груди и другие виды рака репродуктивной системы, а также сердечно-сосудистые заболевания. Более того, физическая активность является известным защитным фактором для многих из этих последствий для здоровья во взрослом возрасте [ 42 – 44 ]. Таким образом, лучшее понимание того, как факторы проживания, в частности возможности для физической активности, влияют на половое созревание девочек, может помочь в разработке успешных стратегий вмешательства и политики для улучшения здоровья женщин на протяжении всей жизни.