Женщина/ Исследования/ Исследования/ Наука/ Особые люди

Выявление причинно-следственных связей между репродуктивными особенностями женщин и риском развития шизофрении: многомерный валидированный менделевский рандомизационный анализ с двумя выборками

Была обнаружена значимая связь между репродуктивными чертами женщин и риском шизофрении (ШЗ), но причинно-следственные связи остаются неясными. Мы разработали двухвыборочное одномерное менделевское рандомизированное исследование (MR), используя женские специфичные SNP, собранные из масштабного исследования ассоциаций по всему геному, в качестве генетического инструмента для изучения причинно-следственного влияния репродуктивных черт женщин на риск ШЗ, и провели многомерное MR-исследование для повторной проверки приведенных выше результатов.

Методы

Из обширных исследований ассоциаций по всему геному (GWAS) людей с европейским происхождением ( n  = 176 881–418 758 человек) были извлечены данные на уровне сводки по пяти женским репродуктивным переменным. Информация на уровне сводки по SCZ была взята из метаанализа GWAS с участием 320 404 человек с европейским происхождением. Оценки взвешивания обратной дисперсии как для одномерного MR (UVMR), так и для многомерного MR (MVMR) были представлены в качестве основных результатов. Для анализа чувствительности использовались методы регрессии MR-Egger, взвешенной медианы, простого режима и взвешенной моды для UVMR, а также методы MVMR-Egger, MVMR-Lasso и MVMR-медианы для MVMR.

Результаты

UVMR предоставил убедительные доказательства связи между генетически предсказываемым более поздним возрастом первого полового акта (AFS) (OR, 0,632; 95% CI, 0,512–0,777; P  < 0,01) и сниженным риском SCZ. Плейотропный анализ ассоциации AFS-SCZ подтвердил надежность результатов MR ( P  > 0,05). Последовательные, существенные причинно-следственные эффекты AFS (OR, 0,592; 95% CI, 0,407–0,862; P  < 0,01) на риск SCZ были продемонстрированы после корректировки на индекс массы тела, годы обучения и начало курения с использованием MVMR.

Выводы

Наши результаты убедительно свидетельствуют о том, что ранний AFS является фактором риска SCZ. Риск SCZ можно снизить, повысив осведомленность женщин о репродуктивном здоровье.

Отчеты рецензий

Фон

За последние три десятилетия число людей, борющихся с психическими заболеваниями, стремительно возросло с 80,8 млн до 125,3 млн [ 1 ]. Психические заболевания, в частности, накладывают значительное экономическое бремя на семьи и общество [ 2 ], а шизофрения (ШЗ) считается наиболее серьезным из всех. ШЗ — это гетерогенное расстройство, которое включает позитивные симптомы (например, бред и галлюцинации), негативные симптомы (например, вялое настроение и отсутствие мотивации) и когнитивные симптомы (например, снижение исполнительного функционирования) [ 3 ]. Многие люди с этим расстройством не выздоравливают полностью, а те, кто вступает в периоды ремиссии, часто испытывают стыд и социальную изоляцию [ 4 , 5 ]. По сравнению с мужчинами, страдающими ШЗ, у женщин-пациентов наблюдаются более высокие показатели бессонницы и более низкие показатели по нескольким измерениям познания, включая визуально-пространственное/структурное и языковое [ 5 ]. Помимо традиционных факторов риска шизофрении, новые данные выявили дополнительные факторы риска, связанные с полом женщин и связанные с женскими репродуктивными особенностями [ 6 , 7 ].

Репродуктивные черты женщин, такие как возраст при первых родах (AFB), возраст при первом половом контакте (AFS), возраст менархе (AAM), возраст при последнем живорождении (ALB) и возраст менопаузы (AMP), оказывают значительное влияние на способность популяции к эволюционной адаптации и здоровью в более позднем возрасте [ 8 ]. Многочисленные наблюдательные исследования [ 9 , 10 , 11 , 12 ] показали, что дети с более молодыми или пожилыми родителями с большей вероятностью будут иметь различные проблемы с психическим здоровьем, чем дети родителей среднего возраста, с особым акцентом на риске SCZ у детей, связанном с возрастом родителей. Кроме того, люди с психическими заболеваниями и их родственники могут быть более склонны к рискованному и импульсивному поведению, которое может привести к преждевременному половому акту или ранней беременности и родам у женщин [ 13 ]. Более того, возраст менопаузы и менархе часто тесно связан с рисками для психического здоровья [ 14 , 15 ]. В дополнение к эпидемиологическим данным, фенотипическая связь между женскими репродуктивными особенностями и риском SCZ может иметь генетическую основу [ 16 , 17 , 18 , 19 ]. Тем не менее, неясно, увеличивают ли эти вариации женских репродуктивных особенностей вероятность развития SCZ или все они вызваны другими основными доказательствами.

Что касается быстрого роста исследований ассоциаций по всему геному (GWAS), анализ менделевской рандомизации (MR), применяющий однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), тесно связанные с фенотипами в качестве инструментальных переменных (IV), становится все более распространенным [ 20 ]. Учитывая, что SNP задаются случайным образом во время беременности и всегда предшествуют проявлению болезни, результаты MR меньше подвержены искажениям и обратной причинно-следственной связи, которые являются ключевыми недостатками традиционных наблюдательных исследований [ 21 ]. В результате есть основания полагать, что результаты MR в некоторой степени стабильны и убедительны. Guiyan Ni et.al [ 22 ] недавно обсудили связь между шестью психическими расстройствами и женскими репродуктивными признаками, используя метод двухвыборочной MR, и они обнаружили очевидную причинно-следственную связь между синдромом дефицита внимания и гиперактивности и женскими репродуктивными признаками (AFB, AFS и AMP). С массовым обновлением и общедоступностью базы данных GWAS по различным клиническим и субклиническим аспектам психических расстройств был инициирован новый раунд обсуждения женского здоровья и психических расстройств [ 23 , 24 , 25 ]. Недавно была показана причинно-следственная связь между женскими репродуктивными признаками (AFB, AFS и AAM) и большой депрессией с помощью научного дизайна с использованием методов MR [ 26 ]. В частности, это также предоставляет новые возможности для изучения связи между женскими репродуктивными признаками и риском SCZ.

В этом исследовании, используя только что доступные сводные статистические данные по генетическим ассоциациям из крупномасштабных GWAS, мы провели двухвыборочное исследование MR для изучения причинно-следственных связей между репродуктивными признаками женщин (AFB, AFS, AMP, ALB и AAM) и риском SCZ. Мы использовали многофакторную MR для доказательства того, что репродуктивные признаки женщин оказывают существенное причинно-следственное влияние на риск SCZ, независимо от указанных модифицируемых факторов риска. Наша цель состояла в том, чтобы получить всестороннее понимание влияния репродуктивных факторов на SCZ и переоценить результаты с генетической точки зрения.

Методы

Дизайн исследования

Краткое описание двухвыборочных менделевских рандомизационных дизайнов (MR) представлено на рис.  1. Чтобы тщательно изучить связи между пятью репродуктивными признаками женщин и риском SCZ, мы провели двухвыборочные однофакторные MR (UVMR) и многофакторные MR (MVMR). UVMR основывается на трех основных предположениях: (1) воздействие имеет существенную корреляцию с генетической изменчивостью, определенной как инструментальная переменная (предположение 1); (2) обсуждаемая генетическая изменчивость не связана с какими-либо сопутствующими факторами (предположение 2); (3) генетическая изменчивость влияет на результат только через воздействие, а не через другие пути (предположение 3) [ 27 ]. По сравнению с предположениями UVMR, первоначальное предположение MVMR (предположение 4) заключалось в генетических вариациях, связанных с одним или несколькими воздействиями, тогда как остальные предположения согласовывались с UVMR [ 28 ]. Во-первых, мы выбрали генетические вариации для репродуктивного признака каждой женщины. Во-вторых, мы использовали модели MVMR для оценки прямого влияния репродуктивных переменных на риск шизофрении с поправкой на модифицируемые факторы риска.

Рис. 1
рисунок 1

Диаграмма для рандомизации Менделя (MR). MR была разработана на основе трех предположений. Во-первых, SNP, обозначенные как инструментальные переменные (IV), должны быть в значительной степени связаны с воздействием (Предположение 1). Во-вторых, SNP, выбранные как IV, должны быть независимы от конфаундеров (Предположение 2). В-третьих, вместо прямой корреляции, связь между IV и риском SCZ (исход) происходит только по отношению к репродуктивным переменным (воздействие) (Предположение 3). В-четвертых, первое предположение в MVMR (Предположение 4) заключается в том, что генетические вариации вызваны одним или несколькими воздействиями. ИМТ, индекс массы тела; YS, годы обучения; PA, физическая активность; SI, начало курения; AD, количество алкогольных напитков в неделю; CI, потребление кофе

Полноразмерное изображение

Источники данных

Экспозиции в настоящем анализе включали репродуктивные особенности женщин, такие как AFB, AFS, AAM, ALB и AMP. Результатом исследования был риск SCZ. Данные на уровне резюме (оценки эффекта, стандартные ошибки и значения P ) для каждой черты были получены из недавних крупных европейских GWAS (таблица  1 ).

Таблица 1. Источники данных, использованные в анализах MR для текущего исследования
Полная таблица размеров

Репродуктивные черты женщин

Миллс и др. [ 29 ] провели крупнейший метаанализ GWAS, в который были включены данные 418 758 женщин по AFB, полученные из 36 исследований европейского происхождения. AFB измерялся как непрерывное измерение для всех женщин, которые когда-либо рожали. Генетические вариации AFS были также обнаружены в крупнейшем GWAS, включавшем 214 547 женщин европейского происхождения, родившихся в британском Биобанке [ 29 ].

Генетические вариации AAM были обнаружены с помощью метаанализа GWAS, включавшего данные 182 416 женщин европейского происхождения, полученные из 57 исследований в рамках сотрудничества ReproGen [ 30 ]. Каждое исследование включало значения аутосомных SNP, которые прошли процедуры контроля качества (включая частоту минорных аллелей > 1%) с помощью метаанализа и соответствовали уровням значимости по всему геному в связи с возрастом менархе ( P  < 5 × 10−8 ) .

Работа UK Biobank представила сводные данные о возрасте последнего живорождения и возрасте менопаузы ( http://www.nealelab.is/uk-biobank ). В UK Biobank возраст последнего живорождения и менопаузы — это возраст, в котором женщина родила последнего ребенка и в котором у нее прекратились менструации, соответственно. База данных включает возраст последнего живорождения для 184 996 женщин и возраст менопаузы для 176 881 женщины. Во время фазы сенсорного экрана участники самостоятельно сообщали свой возраст последнего живорождения и возраст менопаузы. Кроме того, мы использовали второй раунд GWAS лаборатории Нила ( https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ ). Генетические ассоциации были скорректированы по 20 основным генетическим компонентам, а также по возрасту [ 31 ].

Риск шизофрении

Мы использовали GWAS Psychiatric Genomics Consortium (PGC) ( https://pgc.unc.edu ) для SCZ, который на момент исследования был крупнейшим общедоступным GWAS, включающим 320 404 человека европейского происхождения (76 755 случаев и 243 649 контрольных лиц) [ 32 ]. На основе данных UK Biobank регрессионная модель была скорректирована с учетом пола, возраста, массива генотипирования и первых восьми основных компонентов структуры популяции. Метод обратного взвешивания дисперсии был применен для метаанализа сводной статистики из набора данных с целью определения связей между SNP и SCZ.

Выбор генетических инструментальных переменных

Все SNP для UVMR и MVMR должны быть надежно и независимо предсказанными воздействиями из опубликованного GWAS при общегеномной значимости ( P  < 5 × 10 −8 ) для того, чтобы соответствовать предположениям MR (рис. 1 ). Мы оценили, были ли какие-либо из этих SNP связаны с ковариатами (индекс массы тела, ИМТ; годы обучения, YS; физическая активность, PA; начало курения, SI; количество алкогольных напитков в неделю, AD; потребление кофе, CI) и исходом (риск SCZ) при P -значении 5 × 10 −8 для UVMR, применяя общедоступные сводные данные GWAS. В UK Biobank мы использовали второй раунд GWAS Neale Lab ( https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ ). Мы собрали SNP, соответствующие ИМТ, ПА и КИ, путем метаанализа GWAS примерно у 461 460, 460 376 и 428 860 взрослых популяций европейского происхождения соответственно ( http://www.nealelab.is/uk-biobank ). Метаанализ GWAS примерно у 1,1 миллиона европейских предков, предоставленный предыдущим метаанализом Консорциума научной генетической ассоциации (SSGAC), выявил генетические связи с YS [ 33 ]. В публикациях с размерами выборки до 1,2 миллиона участников также были обнаружены генетические корреляции с другими возможными факторами, вмешивающимися в процесс (SI и AD). Таблица 1 содержит подробную информацию об этих исследованиях [ 34 ]. Как и в случае с UVMR, мы оценили, были ли какие-либо из этих SNP связаны с факторами, вмешивающимися в процесс (ИМТ, ​​YS, PA, SI, AD и CI), и исходом (риском SCZ) в MVMR. Если число подходящих инструментальных переменных ограничено 10 или менее, порог выбора IV следует смягчить до порогового значения p 1 × 10−6 .

Кроме того, F-статистика служит мерой силы инструментов при прогнозировании одного воздействия. Она применяется к индивидуальным или сводным данным, а также к одномерным или многомерным оценкам MR. Средняя F-статистика рассчитывается путем суммирования двух или более F-статистик, связанных с воздействием, и последующего вычисления их среднего значения. Таким образом, мы вычислили среднюю F-статистику SNP для оценки их важности для UVMR [ 35 ]. Средняя F-статистика была больше 10, что указывает на то, что SNP для воздействий UVMR были действительными. Условная F-статистика является измерительным инструментом для прогнозирования силы эффекта одного воздействия с условным воздействием на другие воздействия. Условная F-статистика для измерения силы SNP для MVMR не рассчитывалась, когда две выборки перекрывались, поскольку требуемые попарные ковариации между ассоциациями SNP можно определить только с использованием данных на индивидуальном уровне [ 36 ].

Статистический анализ

SNP, которые были исключены из наборов данных результатов, были заменены прокси в LDlink ( https://ldlink.nci.nih.gov/ ) , где неравновесие сцепления (LD) R2 было больше 0,001 в пределах 10 Мб. Чтобы выявить причинно-следственную связь между репродуктивными характеристиками женщин и риском SCZ , мы провели UVMR на данных после извлечения и гармонизации. В первичном анализе мы определили оценку отношения Вальда для каждой генетической вариации и использовали подход с обратной дисперсией (IVW) для составления оценок. Простая оценка предоставляется IVW с помощью метода мультипликативных случайных эффектов, который дополнительно учитывает любую потенциальную гетерогенность в оценках отношения Вальда из SNP [ 37 ]. Поэтому модели IVW со случайными эффектами применяются при наличии гетерогенности; в противном случае используется модель IVW с фиксированным эффектом. Мы также провели анализ чувствительности, используя методы с различными предположениями для горизонтальной плейотропии, такие как регрессия MR-Egger, взвешенная медиана, простая мода и метод регрессии взвешенной моды, чтобы оценить надежность наших результатов. Интерсепт MR-Egger был исследован, чтобы определить, существует ли горизонтальная плейотропия [ 38 ]. Тест Q Кохрана и индекс I 2 использовались для анализа гетерогенности оценок причинного воздействия по каждой вариации для каждой репродуктивной характеристики у женщин.

Предыдущие исследования подтвердили, что ИМТ [ 39 ], СИ [ 40 ], АД [ 40 ], СИ [ 41 ], ПА [ 42 ] и YS [ 43 ] тесно связаны с SCZ. С поправкой на переменные факторы риска были выполнены анализы MVMR для изучения влияния репродуктивных факторов женщин на генетическую восприимчивость к развитию SCZ. Выполняя MVMR-IVW и выбирая случайные эффекты или фиксированные эффекты в зависимости от гетерогенности, как указано в UVMR, мы расширили метод IVW MR для MVMR. MVMR-Egger, MVMR-Lasso и MVMR-Median использовались для анализа чувствительности. Для учета как измеримой, так и неизмеряемой плейотропии был разработан метод перехвата MVMR-Egger.

Результаты влияния AFS, ALB, AMP, AAM и AFB на риск SCZ представлены как OR (95% CI). Метод Бонферрони использовался для коррекции множественного тестирования. Мы считали ассоциации со значениями P ниже 0,01 (0,05/5) в качестве веских доказательств ассоциаций. Результаты со значениями P между 0,01 и 0,05 считались предполагаемыми ассоциациями. Все анализы были двусторонними и проводились с использованием пакетов TwoSampleMR (версия 0.5.7), рандомизации Менделя (версия 0.7.0) и MRPRESSO (версия 1.0) в программном обеспечении R (версия 4.2.3). Отчетность по исследованию соответствует заявлению STROBE-MR.

Результаты

Анализ репродуктивных характеристик женщин с помощью УФМР на риск шизофрении

После LD-склеивания и удаления плейотропных SNP мы выбрали 62, 176, 66, пять и 107 SNP в качестве генетических инструментов для AFB, AFS, AAM, ALB и AMP соответственно (дополнительные таблицы S 1 -S 5 ). Репродуктивные признаки женщин показали среднюю статистику F в диапазоне от 17,410 до 278,265 (дополнительная таблица S 6 ). Первичный подход IVW выявил существенные доказательства обратной причинно-следственной связи между AFS и риском SCZ (OR, 0,632; 95% CI, 0,512–0,777; P  < 0,01; рис.  2 a и c). Однако мы не обнаружили никаких доказательств того, что AFB, AAM, ALB или AMP имели прямое влияние на риск SCZ (все P  > 0,05; Дополнительная таблица S 7 a). Результаты взвешенной медианы, MR Egger, простых и взвешенных моделей с методом IVW не показали направленной плейотропии, а тест пересечения MR-Egger не показал горизонтальной плейотропии (Дополнительная таблица S 7 b).

Рис. 2
рисунок 2

Причинно-следственный эффект генетически предсказанного возраста первого полового акта на риск SCZ. a  График Форреста. Результаты MR теста MR-Egger и метода обратного взвешивания дисперсии (IVW) являются значимостью красных линий. b  Анализ чувствительности MR с исключением одного. Анализ чувствительности с исключением одного не выявил ни одной генетической вариации причинно-следственной связи. c  Диаграмма рассеяния. Наклон каждой линии на диаграмме рассеяния SNP соответствует эффекту MR, оцененному каждым методом, и наклоны различаются по величине, но имеют одинаковое направление для пяти методов. d  Воронкообразный график. Синяя линия на воронкообразном графике SNP указывает на оценку IVW, а темно-синяя линия указывает на оценку менделевской рандомизации-Эггера. Нет доказательств асимметрии по обе стороны от синей линии воронкообразного графика

Полноразмерное изображение

Анализ репродуктивных характеристик женщин с помощью MVMR на риск шизофрении

В MVMR существенные генетические вариации по всему геному в ИМТ, YS и SI связаны с репродуктивными признаками каждой женщины (Дополнительная таблица S 8 -S 10 ). После корректировки по ИМТ, YS и SI существенные доказательства также показывают, что генетическая восприимчивость к AFS имеет прямой обратный эффект на риск SCZ (OR, 0,592; 95%CI, 0,407–0,862; P  < 0,01) (таблица  2 ). Более того, MVMR не выявил доказательств причинно-следственных связей для AAM, AFB, ALB и AMP (все P  > 0,05; таблица 2 ). Методы MVMR-Egger дали последовательные результаты (таблица S7a), а тесты MVMR-медианы, MVMR-лассо и MVMR-Egger не выявили горизонтальной плейотропии (дополнительная таблица S 11 ).

Таблица 2. Связь репродуктивных факторов с риском SCZ при использовании методов IVW в моделях UVMR и MVMR
Полная таблица размеров

Анализ чувствительности

Что касается анализа чувствительности, то для анализа связи между IV и результатом использовались методы MR-Egger, взвешенной медианы, простого режима и регрессии взвешенного режима (дополнительная таблица S 7 ). Кроме того, использовались лесные диаграммы для визуализации соответствующих результатов (рис. 2 а). Гетерогенность оценивалась с помощью теста Q, и гетерогенность (Q, 56,981–721,257; P  < 0,05) наблюдалась для всех IV. Из-за гетерогенности в анализе ассоциации AFS-SCZ (Q = 721,257) мы применили случайные эффекты IVW. Кроме того, было обнаружено, что причинно-следственная связь AFS-SCZ оставалась устойчивой после удаления каждого из SNP, что также было подтверждено графиками с исключением по одному (рис. 2 б). Потенциальные полиморфные выбросы SNP были обнаружены в ассоциации IVs-SCZ с использованием MR-PRESSO. Хотя в ассоциации AFS-SCZ присутствовали выпадающие SNP, причинно-следственная связь оставалась устойчивой после удаления выпадающих SNP ( P <  0,01). Плейотропия не была обнаружена в плейотропном тесте ассоциации AFS-SCZ ( P  = 0,824). Воронкообразные графики ассоциации AFS-SCZ были в целом симметричными, что было еще одним указанием на отсутствие горизонтальной плейотропии (рис. 2 d).

Обсуждение

В текущем исследовании мы изучили причинно-следственную связь между пятью женскими репродуктивными признаками (AAM, ALB, AFB, AFS и AMP) и риском SCZ. Мы использовали сводную статистику из крупнейшего GWAS, проведенного по этим репродуктивным признакам в популяции европейского происхождения, и построили надежные инструменты с использованием SNP, связанных с воздействием. Кроме того, мы обнаружили причинно-следственную связь между AFS-SCZ с помощью анализа UVMR. Анализ чувствительности вышеупомянутых результатов к другим методам MR был надежным и не показал никаких доказательств горизонтальной плейотропии. Примечательно, что хотя влияние AFS на риск SCZ было ослаблено в анализе MVMR, оно все еще было статистически значимым. Поэтому мы приходим к выводу, что преждевременная женская половая активность увеличивает риск SCZ в самой большой выборке европейской популяции.

Известно, что подростковый и юношеский возраст является чувствительным периодом для психологических и поведенческих проблем. Этот период интенсивных гормональных колебаний связан с высокой частотой и ухудшением потенциальных психических заболеваний [ 44 ]. С гендерной точки зрения женщины чаще имеют психологические жалобы, чем мужчины в этот период [ 45 ]. Соответственно, первая менструация будет использоваться в качестве обоснованного фактора для исследования проблем полового созревания у женщин. В некоторых исследованиях было обнаружено, что ранний возраст менархе связан с проблемами психического здоровья и поведения [ 46 ]. Психотические симптомы и суицидальное и несуицидальное поведение с нанесением себе вреда были более распространены у студентов с ранним менархе, чем у тех, у кого менархе пришло вовремя и с задержкой [ 47 ]. Однако результаты текущего исследования не обнаружили причинно-следственной связи между возрастом менархе и риском шизофрении. Результаты этого исследования согласуются с некоторыми предыдущими исследованиями [ 48 , 49 ]. Таким образом, связь между двумя вышеупомянутыми факторами остается спорной и требует дальнейшего изучения в ходе дальнейших исследований. Не менее спорной темой за последние несколько десятилетий была связь между менопаузой и SCZ [ 50 , 51 ]. В отличие от мужчин, у женщин наблюдается второй пик начала SCZ после 40–45 лет , что связано с началом перименопаузы в их жизни [ 52 ]. В качестве убедительного доказательства в поддержку вышеизложенного было задокументировано, что позднее SCZ встречается чаще и тяжелее у женщин, чем у мужчин [ 53 , 54 ]. Для объяснения вышеуказанного явления была предложена теория менопаузального риска, которая была сосредоточена на потенциальной роли гормонов яичников (то есть эстрогена, прогестерона) в риске психических расстройств у женщин в среднем возрасте [ 55 ]. Кроме того, появляется все больше доказательств того, что (1) эстроген оказывает защитное действие на нейроны [ 56 ], (2) эстроген, как предполагается, имеет антидофаминергический эффект [ 50 ], и (3) периоды резкого снижения уровня эстрогена во время менструального цикла и жизненного цикла женщины связаны с усилением психотических симптомов и наоборот [ 57 ]. Тем не менее, наше исследование не смогло найти причинно-следственную связь между AMP-SCZ с помощью внутривенных вливаний. Для текущего сценария мы считаем, что менопаузальный статус не может быть надежно предсказан по возрасту [ 58 , 59 ]. Следовательно, возраст менопаузы, как косвенный показатель его изменения, может быть неадекватным.

По мере развития общества и развития человеческой цивилизации нам приходится сталкиваться с задержкой воспроизводства во всем мире [ 60 ]. Также широко обсуждалась связь между возрастом родителей при рождении ребенка и психическими расстройствами [ 61 , 62 , 63 ]. Хорошо известно, что увеличение возраста матери при рождении ребенка повышает риск ошибок сегрегации хромосом [ 64 ]. Более того, растет понимание того, что возраст матери при рождении ребенка связан с психическими расстройствами [ 10 , 11 ]. Сравнительно недавнее исследование Макграта и соавторов (2014) [ 65 ] провело комплексный анализ с использованием данных домохозяйств, полученных из Центрального регистра психиатрии Дании, и сообщило об U-образной связи между возрастом матери и риском SCZ. Было обнаружено, что дети матерей старшего возраста имели более высокий риск заболевания по сравнению с молодыми матерями (25–29 лет ). Во втором анализе риск SCZ, как правило, сильно коррелировал с возрастом матери, с учетом возраста отца. Впоследствии вышеуказанные результаты были повторно проверены с точки зрения генетической ассоциации [ 17 ]. Однако нам не удалось выявить причинно-следственную связь у женщин с SCZ независимо от возраста первых или последних родов. Возможным объяснением может быть относительно небольшое количество IV, выбранных для этого исследования, и существование сложных социальных, психологических и биологических эффектов между возрастом первых или последних родов и риском SCZ.

Информация о сексуальном и репродуктивном поведении людей редко упоминается публично, несмотря на то, что это поведение играет важную роль в определении социального и эмоционального благополучия [ 66 ]. Половая жизнь обычно начинается в период полового созревания, причем первый опыт у мужчин и женщин начинается примерно в 16,8 и 17,2 года ( https://kinseyinstitute.org/research/faq.php .). К сожалению, накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что начало половой жизни у подростков стало более ранним [ 67 , 68 ]. Раннее начало половой жизни определяется как первый половой акт, произошедший до 15 лет [ 69 ]. Ранняя половая жизнь связана не только с наличием нескольких сексуальных партнеров, непостоянным использованием презервативов, инфекциями, передающимися половым путем, и нежелательной беременностью [ 70 , 71 ], но и с психическим здоровьем [ 72 , 73 ]. Недавнее исследование [ 74 ] выбрало данные из Проекта социального развития Сиэтла в штате Вашингтон ( n  = 808) и использовало линейную логистическую регрессию для анализа сильной связи между ранним началом половой жизни и плохим психическим здоровьем. Результаты согласуются с обзором, в котором было отобрано 28 исследований [ 75 ]. Тем не менее, крупные поперечные исследования с участием 60 040 подростков выразили обеспокоенность по поводу связи между ними [ 76 ]. Что еще более важно, одно двунаправленное исследование с двухвыборочной менделевской рандомизацией подтвердило, что генетически преждевременное половое поведение является риском большой депрессии [ 77 ]. Аналогичным образом, текущее исследование обнаружило причинно-следственную связь между преждевременным половым актом и риском SCZ. Кроме того, учитывая сильную связь между курением [ 41 ], образовательными достижениями [ 78 ] с SCZ и женскими репродуктивными характеристиками, подход MVMR подтвердил эти результаты, контролируя соответствующие факторы. То есть раннее половое сношение у женщин увеличивает риск SCZ.

Потенциальные механизмы, управляющие причинно-следственной связью между преждевременным сексуальным поведением и восприимчивостью к SCZ, могут не следовать прямолинейному пути. Хорошо известно, что подростковый возраст является чувствительным временем для физического развития и гормональных колебаний. Как проблема психического здоровья, поведенческие трудности возникают у каждого четвертого подростка [ 79 ] и могут быть разделены на проблемы экстернализации и интернализации поведения. Подростки с проблемами экстернализации поведения чаще демонстрируют агрессивное и рискованное поведение, в то время как те, у кого проблемы интернализации поведения проявляются в виде абстиненции и депрессии [ 80 ]. Предыдущие исследования показали, что по сравнению с другими, подростки с симптомами интернализации и экстернализации более склонны к ранней сексуальной активности [ 81 , 82 ]. Ранняя сексуальная активность приводит к внутреннему чувству вины, низкой самооценке, издевательствам и социальной стигматизации, которые способствуют появлению таких симптомов, как тревога, депрессия и мысли о самоубийстве, а также психологический стресс [ 83 ]. С точки зрения психосоциальных влияний, родительские и семейные факторы оказывают значительное влияние на возраст начала половой жизни подростков. Семейные факторы, связанные с ранним сексуальным поведением, включают структуру семьи с одним родителем, плохие отношения между родителями и подростками, низкий уровень родительского надзора и снисходительное отношение родителей к сексуальной активности в предыдущих исследованиях [ 84 , 85 ]. Другое исследование, анализирующее детей школьного возраста в 50 странах, показало, что родительский надзор оказал значительное влияние на снижение вероятности раннего сексуального поведения среди подростков, особенно среди девочек [ 86 ]. Анализ с точки зрения устойчивости, основанный на биоэкологической теории, показывает, что защитные процессы включают в себя успеваемость подростков, ожидания и одобрение школы, в дополнение к близким отношениям матери и ребенка и отца и ребенка, родительскому надзору и семейным обычаям. Более того, факторы риска включают преступное поведение и опасную среду в районе, а также многие факторы, упомянутые выше [ 87 ]. Возможно, активное просвещение подростков в области сексуального здоровья также должно сопровождаться многогранным подходом, включающим школу, семью и общество, с целью укрепления психического здоровья подростков и снижения риска шизофрении.

Ранние исследования показали, что наследуемость SCZ достигает 80% [ 88 ]. Обсуждение также предполагает, что SCZ по сути является генетическим заболеванием [ 89 ]. Поэтому необходимо изучить влияние женских репродуктивных характеристик на SCZ с точки зрения генетической восприимчивости. Хотя обсуждение [ 90 ] по этому вопросу проводилось, оно в основном ограничивалось гестационным здоровьем. Однако наше исследование выбрало пять показателей, которые обладают более широкой применимостью и лучше представляют женщин. Кроме того, это исследование использовало данные GWAS, относящиеся к большему числу пациентов с SCZ, и в анализ были включены модифицируемые факторы риска для выявления дополнительных механизмов вмешательства в развитие заболевания. Тем не менее, наше исследование неизбежно имеет некоторые ограничения. Во-первых, в нашем исследовании данные GWAS соответствовали только лицам европейского происхождения. Поэтому применимость результатов исследования может быть ограничена. Во-вторых, когда мы проводили скрининг IV, многочисленные показатели женских репродуктивных характеристик, такие как потеря беременности, количество выкидышей и количество мертворождений, которые не соответствовали требованиям, не были включены. Последующее создание новой большой базы данных GWAS может обеспечить более полную оценку связи между ними. В-третьих, хотя мы проводили скрининг и контролировали влияние некоторых факторов, касающихся связи между женскими репродуктивными характеристиками и риском SCZ, репродуктивное поведение является сложным, поскольку на него влияют различные компоненты, включая генетические, экологические и социально-экономические факторы, а также их сложные взаимодействия. Однако в этом исследовании обсуждалось ограниченное количество факторов. В-четвертых, наше исследование рассматривало вопрос женских репродуктивных характеристик и генетической восприимчивости к SCZ, в то время как данные GWAS для переменных результата и конфаундеров не смогли разделить мужской набор данных. Это увеличивает вероятность ложноотрицательных результатов, и следует проявлять осторожность при обобщении результатов исследования. Наконец, расовые различия могут влиять на генетическую восприимчивость к SCZ. Учитывая, что наша конечная переменная включает множественное этническое происхождение, наше исследование пока не исключает влияние этого фактора на результаты.

Подводя итог, наши результаты убедительно свидетельствуют о том, что ранний AFS является фактором риска SCZ. Пропаганда и просвещение подростков о хорошем сексуальном здоровье может быть эффективным способом снижения риска SCZ.

Наличие данных и материалов

Источники данных и методы работы с этими данными подробно описаны в разделах «Материалы и методы» и «Дополнительные таблицы»; все данные, использованные в этом исследовании, находятся в свободном доступе для общественности. Для облегчения коммуникации мы поделились кодом R для этого исследования на GitHub ( https://github.com/Forworks0410/a-flash-of-insight ). Более подробную информацию можно получить по обоснованному запросу, связавшись с соответствующим автором.

Сокращения

ААМ:

Возраст менархе

ОБЪЯВЛЕНИЕ:

Алкогольные напитки в неделю

База ВВС:

Возраст при первых родах

АФС:

Возраст первого полового контакта

АЛБ:

Возраст при последнем живорождении

АМП:

Возраст наступления менопаузы

ИМТ:

Индекс массы тела

КИ:

Потребление кофе

GWAS:

Исследования ассоциаций по всему геному

IV:

Инструментальные переменные

ИВВ:

Взвешенный по обратной дисперсии

ЛД:

Нарушение равновесия сцепления

МИСТЕР:

Менделевская рандомизация

МВМР:

Многомерная менделевская рандомизация

ПА:

Физическая активность

ПГЦ:

Консорциум психиатрической геномики

СКЗ:

Шизофрения

SNP:

Полиморфизмы отдельных нуклеотидов

СИ:

Начало курения

SSGAC:

Консорциум Ассоциации генетики науки

УФМР:

Одномерная менделевская рандомизация

ЮС:

Годы обучения

Ссылки

  1. Глобальное, региональное и национальное бремя 12 психических расстройств в 204 странах и территориях, 1990–2019 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2019 г. Lancet Psychiatry. 2022;9:137–50.

  2. Пикко Л., Ахилла Э., Абдин Э., Чонг СА., Вайнганкар ДЖ.А., Маккроун П. и др. Экономическое бремя мультиморбидности среди пожилых людей: влияние на здравоохранение и социальные расходы. BMC Health Serv Res. 2016;16:173.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  3. Маккатчеон РА, Эби-Даргам А, Хоус О.Д. Шизофрения, дофамин и полосатое тело: от биологии к симптомам. Trends Neurosci. 2019;42:205–20.

    Статья КАС PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  4. Боррелли Д.Ф., Оттони Р., Маффеи С., Маркези К., Тонна М. Роль стыда в шизофреническом бреде: взаимодействие когнитивно-перцептивных и эмоциональных черт. J Nerv Ment Dis. 2023;211:369–75.

    Статья PubMed Google Академия 

  5. Чжу Р., Ван Д., Тянь И., Ду И., Чэнь Дж., Чжоу Х. и др. Гендерные различия в связи между бессонницей и когнитивными нарушениями у пациентов с хронической шизофренией. Schizophr Res. 2022;240:143–9.

    Статья PubMed Google Академия 

  6. Бабулас В., Фактор-Литвак П., Гетц Р., Шефер КА, Браун А.С. Пренатальное воздействие материнских генитальных и репродуктивных инфекций и шизофрения у взрослых. AJP. 2006;163:927–9.

    Статья Google Академия 

  7. Браун АС. Эпидемиологические исследования воздействия пренатальной инфекции и риска шизофрении и аутизма. Devel Neurobio. 2012;72:1272–6.

    Статья Google Академия 

  8. Дэй Ф.Р., Хельгасон Х., Часман Д.И., Роуз Л.М., Лох П.Р., Скотт Р.А. и др. Физические и нейроповеденческие детерминанты репродуктивного начала и успеха. Nat Genet. 2016;48:617–23.

    Статья КАС PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  9. D’Onofrio BM, Rickert ME, Frans E, Kuja-Halkola R, Almqvist C, Sjölander A и др. Возраст отца при рождении ребенка и психиатрическая и академическая заболеваемость потомства. JAMA Psychiatry. 2014;71:432–8.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  10. Grattan RE, Morton SE, Warhurst ES, Parker TR, Nicolson MP, Maha JLK и др. Возраст отца и матери имеет контрастные ассоциации с самооценкой склонности к шизофрении. Schizophr Res. 2015;169:308–12.

    Статья PubMed Google Академия 

  11. Fountoulakis KN, Gonda X, Siamouli M, Panagiotidis P, Moutou K, Nimatoudis I и др. Отцовский и материнский возраст как факторы риска шизофрении: исследование случай–контроль. Int J Psychiatry Clin Pract. 2018;22:170–6.

    Статья PubMed Google Академия 

  12. Lan KC, Chiang HJ, Huang TL, Chiou YJ, Hsu TY, Ou YC и др. Связь между возрастом отца и риском шизофрении: общенациональное популяционное исследование. J Assist Reprod Genet. 2021;38:85–93.

    Статья PubMed Google Академия 

  13. Озджан Н.К., Бояджиоглу Н.Е., Энгинкая С., Динч Х., Билгин Х. Репродуктивное здоровье женщин с серьезными психическими заболеваниями. Дж Клин Нурс. 2014;23:1283–91.

    Статья PubMed Google Академия 

  14. Платт Дж. М., Колих Н. Л., Маклафлин КА, Гэри Д., Кейес К. М. Риск трансдиагностического психического расстройства, связанный с ранним возрастом менархе: подход латентного моделирования. Compr Psychiatry. 2017;79:70–9.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  15. Тивари С., Прасад Р., Ванджари М.Б., Шарма Р. Понимание влияния менопаузы на женщин с расстройствами шизофренического спектра: всесторонний обзор. Cureus. 2023;15:e37979.

    PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  16. Barban N, Jansen R, de Vlaming R, Vaez A, Mandemakers JJ, Tropf FC и др. Анализ генома выявляет 12 локусов, влияющих на репродуктивное поведение человека. Nat Genet. 2016;48:1462–72.

    Статья КАС PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  17. Мехта Д., Тропф Ф.К., Граттен Дж., Бакши А., Чжу З., Бакану СА. и др. Доказательства генетического совпадения между шизофренией и возрастом первых родов у женщин. JAMA Psychiatry. 2016;73:497–505.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  18. Gratten J, Wray NR, Peyrot WJ, McGrath JJ, Visscher PM, Goddard ME. Риск психиатрических заболеваний у пожилых отцов не обусловлен преимущественно мутациями de novo. Nat Genet. 2016;48:718–24.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  19. Ni G, Gratten J, Wray NR, Lee SH. Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики. Возраст при первых родах у женщин генетически связан с повышенным риском шизофрении. Sci Rep. 2018;8:10168.

    Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  20. Берджесс С., Баттерворт А., Томпсон С.Г. Менделевский рандомизационный анализ с множественными генетическими вариантами с использованием обобщенных данных. Genet Epidemiol. 2013;37:658–65.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  21. Дэвис Н. М., Холмс М. В., Дэви С. Г. Чтение исследований менделевской рандомизации: руководство, глоссарий и контрольный список для врачей. BMJ. 2018;362:k601.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  22. Ni G, Amare AT, Zhou X, Mills N, Gratten J, Lee SH. Генетическая связь между женскими репродуктивными признаками и шестью психическими расстройствами. Sci Rep. 2019;9:12041.

    Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  23. Демонтис Д., Уолтерс ГБ, Атанасиадис Г., Уолтерс Р., Терриен К., Нильсен Т.Т. и др. Геномный анализ СДВГ выявляет 27 локусов риска, уточняет генетическую архитектуру и выявляет несколько когнитивных доменов. Nat Genet. 2023;55:198–208.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  24. Джаннакопулу О., Лин К., Мэн Х., Су М.Х., Куо П.Х., Петерсон Р.Э. и др. Генетическая архитектура депрессии у лиц восточноазиатского происхождения: исследование ассоциаций по всему геному. JAMA Psychiatry. 2021;78:1258.

    Статья PubMed Google Академия 

  25. Wightman DP, Jansen IE, Savage JE, Shadrin AA, Bahrami S, Holland D и др. Исследование ассоциаций по всему геному с участием 1 126 563 человек выявило новые локусы риска болезни Альцгеймера. Nat Genet. 2021;53:1276–82.

    Статья КАС PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  26. Wang Z, Lu J, Weng W, Fu J, Zhang J. Репродуктивные черты женщин и большое депрессивное расстройство: исследование с двухвыборочной менделевской рандомизацией. J Affect Disord. 2023;326:139–46.

    Статья PubMed Google Академия 

  27. Лоулор ДА, Харборд РМ, Стерн ДЖАК, Тимпсон Н, Дэйви СГ. Менделевская рандомизация: использование генов в качестве инструментов для установления причинно-следственных связей в эпидемиологии. Stat Med. 2008;27:1133–63.

    Статья MathSciNet PubMed Google Академия 

  28. Берджесс С., Томпсон С. Г. Многофакторная менделевская рандомизация: использование плейотропных генетических вариантов для оценки причинно-следственных эффектов. Am J Epidemiol. 2015;181:251–60.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  29. Mills MC, Tropf FC, Brazel DM, Van Zuydam N, Vaez A, eQTLGen Consortium и др. Выявление 371 генетического варианта для возраста первого секса и рождения, связанного с экстернализирующим поведением. Nat Hum Behav. 2021;5:1717–30.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  30. Австралийское исследование рака яичников. Сеть GENICA, kConFab, когортное исследование LifeLines, консорциум InterAct, консорциум генетики раннего роста (EGG) и др. Ассоциации аллелей, специфичные для родителя по происхождению, среди 106 геномных локусов для возраста менархе. Nature. 2014;514:92–7.

    Статья PubMed Центральный Google Академия 

  31. Sudlow C, Gallacher J, Allen N, Beral V, Burton P, Danesh J и др. Британский биобанк: ресурс открытого доступа для выявления причин широкого спектра сложных заболеваний среднего и пожилого возраста. PLoS Med. 2015;12:e1001779.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  32. Трубецкой В., Пардиньяс А.Ф., Ци Т, Панайотаропулу Г., Авасти С., Бигдели Т.Б. и др. Картирование геномных локусов указывает на участие генов и синаптической биологии в шизофрении. Природа. 2022;604:502–8.

    Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ КАС PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  33. Исследовательская группа 23andMe, COGENT (Консорциум когнитивной геномики), Консорциум ассоциации социальных наук по генетике, Ли Дж. Дж., Ведоу Р., Окбей А. и др. Открытие генов и полигенное прогнозирование на основе полногеномного ассоциативного исследования уровня образования у 1,1 миллиона человек. Nat Genet. 2018;50:1112–21.

    Статья Google Академия 

  34. Исследовательская группа 23andMe, HUNT All-In Psychiatry, Лю М., Цзян И., Ведоу Р., Ли И. и др. Исследования ассоциаций с участием до 1,2 млн человек дают новое представление о генетической этиологии употребления табака и алкоголя. Nat Genet. 2019;51:237–44.

    Статья Google Академия 

  35. Боуден Дж., Холмс М.В. Метаанализ и менделевская рандомизация: обзор. Res Synth Methods. 2019;10:486–96.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  36. Сандерсон Э., Шпиллер В., Боуден Дж. Тестирование и исправление слабых и плейотропных инструментов в двухвыборочной многомерной менделевской рандомизации. Stat Med. 2021;40:5434–52.

    Статья MathSciNet PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  37. Боуден Дж., Дель Греко М.Ф., Минелли К., Дэйви Смит Г., Шихан Н., Томпсон Дж. Структура для исследования плейотропии в двухвыборочной сводной менделевской рандомизации данных. Stat Med. 2017;36:1783–802.

    Статья MathSciNet PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  38. Берджесс С., Томпсон С.Г. Интерпретация результатов менделевской рандомизации с использованием метода MR-Egger. Eur J Epidemiol. 2017;32:377–89.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  39. Wootton RE, Lawn RB, Magnus MC, Treur JL, Corfield EC, Njølstad PR и др. Связи между поведением в отношении здоровья, фертильностью и репродуктивными результатами: триангуляция доказательств в норвежском когортном исследовании матери, отца и ребенка (MoBa). BMC Med. 2023;21:125.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  40. Апостолакопулу XA, Контопулу L, Карпетас GE, Маракис G, Васара E, Катсарас IG и др. Потребление сахара, алкоголя и кофеина из напитков среди амбулаторных пациентов с расстройствами психического здоровья в Греции: пилотное исследование. Cureus. 2022; https://doi.org/10.7759/cureus.21563 .

  41. Сагуд М., Михальевич Пелеш А., Пивац Н. Курение при шизофрении: последние данные о старой проблеме. Current Opinion in Psychiatry. 2019;32:402–8.

    Статья PubMed Google Академия 

  42. Клиника психических расстройств «Доктор Лаза Лазаревич», Белград, Сербия, Чурчич Д., Стойменович Т., Ассоциация спортивной медицины Сербии, Белград, Сербия, Джукич-Деянович С., Клиника психических расстройств «Доктор Лаза Лазаревич», Белград, Сербия, и др. ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ ПРЕДПИСАННОЙ ФИЗИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НА СИМПТОМЫ ШИЗОФРЕНИИ: РАНДОМИЗИРОВАННОЕ КЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ. Psychiat Danub. 2017;29:459–65.

  43. Luo Y, Pang L, Zhao Y, Guo C, Zhang L, Zheng X. Гендерные различия в связи между образованием и шизофренией у взрослых китайцев. BMC Psychiatry. 2020;20:296.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  44. Soares CN, Poitras JR, Prouty J. Гормональная терапия расстройств настроения у женщин. Expert Rev Neurother. 2002;2:25–34.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  45. Бурсалиоглу Ф.С., Айдын Н., Языджи Э., Языджи АБ. Корреляция между психическими расстройствами и жизнью женщин. J Clin Diagn Res. 2013;7:695–9.

    PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  46. Лиен Л., Хаавет О.Р., Дальгард Ф. Сохраняются ли проблемы психического здоровья и поведения раннего менархе в позднем подростковом возрасте? Трехлетнее последующее исследование среди девочек-подростков в Осло, Норвегия. Soc Sci Med. 2010;71:529–33.

    Статья PubMed Google Академия 

  47. Дэн Ф., Тао Ф.Б., Вань Й.Х., Хао Дж.Х., Су ПИ, Цао Й.Х. Раннее менархе и психопатологические симптомы у молодых китайских женщин. J Women’s Health (Larchmt). 2011;20:207–13.

    Статья Google Академия 

  48. Коэн Р.З., Симан М.В., Готовец А., Копала Л. Раннее половое созревание как предиктор более позднего начала шизофрении у женщин. Am J Psychiatry. 1999;156:1059–64.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  49. Хохман К.М., Левин Р.Р. Возраст менархе и начало шизофрении у женщин. Schizophr Res. 2004;69:183–8.

    Статья PubMed Google Академия 

  50. Салокангас РК. Гендер и использование нейролептиков при шизофрении. Дальнейшая проверка гипотезы эстрогена. Schizophr Res. 1995;16:7–16.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  51. Беккер Д., Ломранц Дж., Пайнс А., Шмоткин Д., Нитца Э., БеннАмитай Г. и др. Психологический дистресс в период менопаузы. Психосоматика. 2001;42:252–7.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  52. Джаухар С., Джонстон М., Маккенна П.Дж. Шизофрения. Lancet. 2022;399:473–86.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  53. Ван дер Верф М., Ханссен М., Кёлер С., Веркаайк М., Верхей Ф.Р., Investigators RISE и др. Систематический обзор и совместный пересчет 133 693 случаев шизофрении. Психол Мед. 2014;44:9–16.

    Статья PubMed Google Академия 

  54. Очоа С., Усалл Дж., Кобо Дж., Лабад X., Кулкарни Дж. Гендерные различия при шизофрении и первом эпизоде ​​психоза: всесторонний обзор литературы. Schizophr Res Treat. 2012;2012:1–9.

    Google Академия 

  55. Рихер-Рёсслер А., Хефнер Х. Шизофрения и эстрогены – есть ли связь? Европейская психиатрическая клиника Neurosci. 1993;242:323–8.

    Статья PubMed Google Академия 

  56. Торан-Аллеранд CD. Связь эстрогена и нейротрофина во время развития нервной системы: имеет ли биологическое значение совместная локализация эстрогеновых рецепторов с нейротрофинами и их рецепторами? Dev Neurosci. 1996;18:36–48.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  57. Симан М. В. Роль эстрогена при шизофрении. J Psychiatry Neurosci. 1996;21:123–7.

    КАС PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  58. Чан С., Гомес А., Сингх Р.С. Менопауза все еще развивается? Данные продольного исследования многоэтнического населения и его значение для здоровья женщин. BMC Womens Health. 2020;20:74.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  59. Голд ЭБ. Сроки наступления естественной менопаузы. Obstet Gynecol Clin N Am. 2011;38:425–40.

    Статья Google Академия 

  60. Соботка Т. Перенос родительства в более поздний репродуктивный возраст: тенденции, причины и последствия. Издание 2010 г. Лондон: Springer. С. 129–54.

  61. Wu S, Wu F, Ding Y, Hou J, Bi J, Zhang Z. Пожилой родительский возраст и риск аутизма у детей: систематический обзор и метаанализ. Acta Psychiatr Scand. 2017;135:29–41.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  62. Чжан Ч., Янь Л., Цяо Дж. Влияние пожилого возраста родителей на исход беременности и здоровье потомства. J Assist Reprod Genet. 2022;39:1969–86.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  63. Хвиде ХК, Джонсен Дж, Сальванес КГ. Родительский возраст и врожденные дефекты: исследование братьев и сестер. Eur J Epidemiol. 2021;36:849–60.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  64. Хассолд Т., Хант П. Возраст матери и хромосомно-аномальные беременности: что мы знаем и что мы хотели бы знать. Curr Opin Pediatr. 2009;21:703–8.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  65. Макграт Дж. Дж., Петерсен Л., Агербо Э., Морс О., Мортенсен П. Б., Педерсен К. Б. Комплексная оценка родительского возраста и психических расстройств. JAMA Psychiatry. 2014;71:301–9.

    Статья PubMed Google Академия 

  66. Дикерсон Ф.Б., Браун Ч.Х., Крейенбюль Дж., Голдберг Р.В., Фанг Л.Дж., Диксон Л.Б. Сексуальное и репродуктивное поведение среди лиц с психическими заболеваниями. PS. 2004;55:1299–301.

    Статья Google Академия 

  67. Корнелиус Дж. Р., Кларк Д. Б., Рейнольдс М., Кириски Л., Тартер Р. Ранний возраст первого полового акта и связь с девиантными сверстниками предсказывают развитие SUD: перспективное лонгитюдное исследование. Addict Behav. 2007;32:850–4.

    Статья PubMed Google Академия 

  68. Феррейра MMDSRDS, Торгал MCLDFPR. Образ жизни в подростковом возрасте: сексуальное поведение португальских подростков. Rev Esc Enferm USP. 2011;45:589–95.

    Статья PubMed Google Академия 

  69. Сефф И., Штайнер Дж. Дж., Старк Л. Раннее начало половой жизни: многострановой анализ с стратификацией по полу в странах Африки к югу от Сахары. Glob Public Health. 2021;16:1046–56.

    Статья PubMed Google Академия 

  70. Kaestle CE. Молодой возраст первого полового акта и инфекции, передающиеся половым путем, у подростков и молодых людей. Am J Epidemiol. 2005;161:774–80.

    Статья PubMed Google Академия 

  71. Данн М.С., Яннесса Дж. Употребление психоактивных веществ как предиктор вовлеченности в раннее сексуальное поведение. Денвер, Колорадо: Национальный съезд Американской ассоциации общественного здравоохранения; 2016.

    Google Академия 

  72. Coker AL, Richter DL, Valois RF, McKeown RE, Garrison CZ, Vincent ML. Корреляции и последствия раннего начала половой жизни. J Sch Health. 1994;64:372–7.

    Статья КАС PubMed Google Академия 

  73. Куглер К.С., Василенко СА, Бутера Н.М., Коффман Д.Л. Долгосрочные последствия раннего начала половой жизни для здоровья молодых взрослых: причинно-следственный подход. J Early Adolesc. 2017;37:662–76.

    Статья PubMed Google Академия 

  74. Эпштейн М., Ферлонг М., Костерман Р., Бейли Дж. А., Кинг К. М., Василенко СА и др. Подростковый возраст начала половой жизни и последующие показатели здоровья во взрослом возрасте. Am J Public Health. 2018;108:822–8.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  75. Лара ЛАС, Абдо ЧН. Возраст на момент начала половой жизни и здоровье девочек-подростков. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2016;29:417–23.

    Статья PubMed Google Академия 

  76. Ли Дж. Влияние времени начала половой жизни и сексуального опыта на симптомы депрессии у южнокорейских подростков: гендерные различия в общенациональном поперечном исследовании. J Pediatr Nurs. 2020;52:e15–20.

    Статья PubMed Google Академия 

  77. Lu Z, Sun Y, Liao Y, Kang Z, Feng X, Zhao G и др. Выявление причинно-следственных связей между ранним половым актом или количеством сексуальных партнеров и серьезными депрессивными расстройствами: двунаправленный двухвыборочный менделевский рандомизационный анализ. J Affect Disord. 2023;333:121–9.

    Статья PubMed Google Академия 

  78. Диксон Х., Хеджес Э.П., Ма С.Й., Каллен А.Е., МакКейб Дж.Х., Кемптон М.Дж. и др. Академическая успеваемость и шизофрения: систематический метаанализ. Psychol Med. 2020;50:1949–65.

    Статья PubMed Google Академия 

  79. Эггер Х.Л., Энгольд А. Распространенные эмоциональные и поведенческие расстройства у детей дошкольного возраста: проявления, нозология и эпидемиология. J Child Psychol Psychiatry. 2006;47:313–37.

    Статья PubMed Google Академия 

  80. Эпштейн М., Бейли JA, Манхарт LE, Хилл KG, Хокинс JD. Рискованное сексуальное поведение в молодом возрасте: расширение сферы охвата за пределы раннего начала половой жизни. J Sex Res. 2014;51:721–30.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  81. Gambadauro P, Carli V, Hadlaczky G, Sarchiapone M, Apter A, Balazs J и др. Корреляты сексуального начала среди европейских подростков. PLoS One. 2018;13:e0191451.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  82. Ким ХС. Сексуальный дебют и психическое здоровье среди южнокорейских подростков. J Sex Res. 2016;53:313–20.

    Статья PubMed Google Академия 

  83. Пенгпид С., Пельцер К. Распространенность и корреляты рискованного сексуального поведения среди подростков школьного возраста в четырех странах Карибского бассейна. Behav Sci (Базель). 2020;10:166.

    Статья PubMed Google Академия 

  84. Баборе А., Трумелло С., Канделори С., Пачиелло М., Чернилья Л. Симптомы депрессии, самооценка и воспринимаемые отношения родитель–ребенок в раннем подростковом возрасте. Front Psychol. 2016;7

  85. Дептула Д.П., Генри Д.Б., Шёни М.Э. Как родители могут изменить ситуацию? Лонгитюдные ассоциации с сексуальным поведением подростков. J Fam Psychol. 2010;24:731–9.

    Статья PubMed Google Академия 

  86. Кушал СА, Амин ЙМ, Реза С, Хоссейн ФБ, Шоун МСР. Региональные и половые различия в распространенности и коррелятах раннего начала половой жизни среди подростков в возрасте 12–15 лет в 50 странах. J Adolesc Health. 2022;70:607–16.

    Статья PubMed Google Академия 

  87. Ломан Б.Дж., Биллингс А. Факторы защиты и риска, связанные с ранним сексуальным дебютом мальчиков-подростков и рискованным сексуальным поведением. J Youth Adolescence. 2008;37:723–35.

    Статья Google Академия 

  88. Хосак Л. Новые открытия в генетике шизофрении. World J Psychiatry. 2013;3:57–61.

    Статья PubMed PubMed Центральный Google Академия 

  89. Хаммонд Дж., Липседж М. Оценка родительских способностей в психиатрических отделениях для матерей и детей: отчет о случае и обзор литературы. Psychiatr Danub. 2015;27(Suppl 1):S71–83.

    PubMed Google Академия 

  90. Lawn RB, Sallis HM, Taylor AE, Wootton RE, Smith GD, Davies NM и др. Риск шизофрении и репродуктивный успех: исследование менделевской рандомизации. R Soc Open Sci. 2019;6:181049.

Источник: bmcpsychiatry.biomedcentral.com